Chlormequat estregulator incrementi plantarumquorum usus in frugibus cerealibus in America Septentrionali crescit. Studia toxicologica demonstraverunt expositionem chlormequat fertilitatem minuere et nocere fetui crescenti in dosibus infra dosem diurnam permissam a magistratibus regulatoriis statutam posse. Hic, praesentiam chlormequat in exemplaribus urinae ex populatione Americana collectis nuntiamus, cum detectionis ratibus 69%, 74%, et 90% in exemplaribus collectis annis 2017, 2018–2022, et 2023, respective. Ab anno 2017 ad 2022, concentrationes chlormequat humiles in exemplaribus detectae sunt, et ab anno 2023, concentrationes chlormequat in exemplaribus significanter auctae sunt. Etiam animadvertimus chlormequat saepius in productis avenae inventum esse. Haec eventa et data toxicitatis pro chlormequat sollicitudines de gradibus expositionis hodiernis excitant et probationes toxicitatis, vigilantiam ciborum, et studia epidemiologica ampliora postulant ad impactum expositionis chlormequat in salutem humanam aestimandum.
Hoc studium primam detectionem chlormequati, substantiae agrochemicae cum toxicitate evolutionali et reproductiva, in populatione Civitatum Foederatarum et in copia ciborum Civitatum Foederatarum refert. Dum similes gradus huius substantiae in exemplaribus urinae ab anno 2017 ad 2022 inventi sunt, gradus significanter elevati in exemplo anni 2023 inventi sunt. Hoc opus necessitatem latioris monitoriae chlormequati in exemplaribus cibariis et humanis in Civitatibus Foederatis, necnon toxicologiae et toxicologiae, illustrat. Studia epidemiologica chlormequati, cum haec substantia sit contaminans emergens cum effectibus adversis valetudinis in dosibus parvis in studiis animalium documentatis.
Chlormequat est chemica agriculturae primum in Civitatibus Foederatis Americae anno 1962 ut regulator incrementi plantarum registrata. Quamquam nunc tantum ad usum in plantis ornamentalibus in Civitatibus Foederatis Americae permittitur, decretum Agenturae Protectionis Ambientalis Civitatum Foederatarum (EPA) anno 2018 importationem productorum cibariorum (plerumque granorum) chlormequato tractatorum permisit [1]. In Unione Europaea, Regno Unito et Canada, chlormequat ad usum in culturis esculentis, praesertim tritico, avena et hordeo, approbatum est. Chlormequat altitudinem caulis reducere potest, ita probabilitatem segetis contortae minuens, quae messem difficilem reddit. In Regno Unito et Unione Europaea, chlormequat plerumque est residuum pesticidae saepissime in frumentis et oleribus detectum, ut in studiis monitoriis diuturnis documentatum est [2, 3].
Quamquam chlormequat ad usum in frugibus in partibus Europae et Americae Septentrionalis probatum est, proprietates toxicologicas exhibet, secundum studia experimentalia animalium historica et nuper edita. Effectus expositionis chlormequat in toxicitatem reproductivam et fertilitatem primum descripti sunt initio annorum 1980 a porcultoribus Danicis, qui diminutionem perfunctionis reproductivae in porcis grano chlormequat tractato alitis observaverunt. Hae observationes postea examinatae sunt in experimentis laboratorium moderatis in porcis et muribus, in quibus porcae feminae grano chlormequat tractato pastae perturbationes in cyclis oestrorum et coitu exhibuerunt, comparatae cum animalibus comparationis, qui victu sine chlormequat pascebantur. Praeterea, mures mares chlormequat per cibum vel aquam potabilem durante evolutione expositi facultatem diminutam ad sperma in vitro fecundandum demonstraverunt. Recentia studia toxicitatis reproductivae chlormequat demonstraverunt expositionem murium chlormequat durante periodis sensibilibus evolutionis, inter quas graviditas et prima vita, pubertatem tardam, mobilitatem spermatozoidorum diminutam, pondus organorum reproductivorum masculinorum diminutum, et gradus testosteroni diminutos effecisse. Studia toxicitatis evolutionis etiam indicant expositionem chlormequat durante graviditate incrementum fetale et abnormalitates metabolicas causare posse. Alia studia nullum chlormequati effectum in functionem reproductivam in muribus femininis et porcis masculinis invenerunt, et nulla studia subsequentia effectum chlormequati in fertilitatem murium masculinorum chlormequato expositorum per evolutionem et vitam postnatalem invenerunt. Data ambigua de chlormequato in litteris toxicologicis fortasse ob differentias in dosibus probationum et mensuris, necnon ob delectum organismorum exemplarium et sexum animalium experimentalium, oriuntur. Quapropter, ulteriores investigationes necessariae sunt.
Quamquam studia toxicologica recentiora effectus chlormequati in evolutionem, reproductionem et systema endocrinum demonstraverunt, rationes quibus hi effectus toxicologici fiunt ignotae sunt. Nonnulla studia suggerunt chlormequatum fortasse non agere per mechanismos bene definitos chemicorum endocrinam perturbantium, inter quos receptores oestrogeni vel androgeni, neque actionem aromatasis mutare. Alia indicia suggerunt chlormequatum effectus secundarios causare posse per mutationem biosynthesis steroidum et causandum accentum reticuli endoplasmatici.
Quamquam chlormequat ubique in cibis Europaeis communibus praesens est, numerus studiorum biomonitoriorum expositionem humanam chlormequat aestimantium relative parvus est. Chlormequat breve tempus dimidiationis in corpore habet, circiter 2-3 horas, et in studiis voluntariis humanis implicatis, pleraeque doses experimentales intra 24 horas e corpore eliminatae sunt. In exemplaribus populationis generalis ex Regno Unito et Suecia, chlormequat in urina fere 100% participantium studii detectum est frequentiis et concentrationibus significanter altioribus quam alia pesticida ut chlorpyrifos, pyrethroida, thiabendazolum et metabolita mancozebi. Studia in porcis demonstraverunt chlormequat etiam in sero inveniri posse et in lac transferri posse, sed hae matrices in hominibus vel aliis exemplaribus animalibus experimentalibus non investigatae sunt, quamquam eius praesentia in sero et lacte cum damno reproductivo ex chemicis coniungi potest. Sunt effectus magni momenti expositionis per graviditatem et in infantibus.
Mense Aprili anni 2018, Agentura Protectionis Ambientalis Civitatum Foederatarum Americae (CFA) tolerantiam ciborum acceptabilem chlormequati in avena, tritico, hordeo, et quibusdam productis animalibus importatis nuntiavit, permittens chlormequatum in copias alimentarias Civitatum Foederatarum importari. Quantitas avenae permissa deinde anno 2020 aucta est. Ad effectum harum decisionum in praesentiam et praevalentiam chlormequati in populatione adulta Civitatum Foederatarum describendum, hoc studium experimentale quantitatem chlormequati in urina hominum ex tribus regionibus geographicis Civitatum Foederatarum ab anno 2017 ad 2023 et iterum anno 2022 mensuravit, et quantitatem chlormequati productorum avenae et tritici in Civitatibus Foederatis Americae anno 2023 emptorum.
Exempla in tribus regionibus geographicis inter annos 2017 et 2023 collecta adhibita sunt ad gradus chlormequati urinarii incolis Civitatum Foederatarum metiendos. Viginti una exempla urinae a mulieribus gravidis anonimis, quae tempore partus consensum dederunt, collecta sunt secundum protocollum a Consilio Recognitionis Institutionalis (IRB) anno 2017 ab Universitate Medica Carolinae Meridianae (MUSC, Charleston, SC, USA) approbatum. Exempla ad 4°C usque ad 4 horas conservata sunt, deinde in aliquotas divisa et ad -80°C congelata. Viginti quinque exempla urinae adultae a Lee Biosolutions, Inc (Maryland Heights, MO, USA) mense Novembri 2022 empta sunt, unum exemplum ab Octobri 2017 ad Septembrem 2022 collectum repraesentantia, et a voluntariis (13 viris et 12 mulieribus) commodato collectioni Maryland Heights, Missouri collecta sunt. Exempla ad -20°C statim post collectionem conservata sunt. Praeterea, quinquaginta exempla urinae a voluntariis Floridensibus (viris XXV, mulieribus XXV) mense Iunio anni MMXXIII collecta a BioIVT, LLC (Westbury, NY, USA) empta sunt. Exempla ad 4°C conservata sunt donec omnia collecta essent, deinde in aliquota divisa et ad -20°C congelata. Societas suppeditatrix approbationem IRB necessariam ad exempla humana tractanda et consensum ad collectionem exemplorum obtinuit. Nullae informationes personales in ullis exemplis examinatis praebitae sunt. Omnia exempla congelata ad analysin missa sunt. Informationes singulares de exemplis in Tabula S1 Informationum Supplementarium inveniri possunt.
Quantificatio chlormequati in exemplaribus urinae humanae per LC-MS/MS in Laboratorio Investigationis HSE (Buxton, UK) determinata est secundum methodum a Lindh et al. publicatam. Paululum modificatam anno 2011. Breviter, exempla praeparata sunt miscendo 200 μl urinae non filtratae cum 1.8 ml ammonii acetati 0.01 M normam internam continentis. Exemplum deinde extractum est utens columna HCX-Q, primum methanolo conditum, deinde cum ammonii acetato 0.01 M, cum ammonii acetato 0.01 M lotum, et cum acido formico 1% in methanolo elutum. Exempla deinde in columnam LC C18 (Synergi 4 µ Hydro-RP 150 × 2 mm; Phenomenex, UK) imposita et separata sunt utens phase mobili isocratica constante ex 0.1% acidi formici:methanolo 80:20 cum fluxu 0.2 ml/min. Transitiones reactionis selectae per spectrometriam massae a Lindh et al. descriptae sunt. 2011. Limes detectionis erat 0.1 μg/L ut in aliis studiis relatum est.
Concentrationes chlormequati in urina exprimuntur ut μmol chlormequati/mol creatinini et convertuntur ad μg chlormequati/g creatinini ut in studiis prioribus relatum est (multiplicantur per 1.08).
Anresco Laboratories, LLC exempla cibaria avenae (XXV conventionalis et VIII organicae) et tritici (IX conventionalis) ad chlormequatum (San Francisco, CA, USA) examinavit. Exempla cum modificationibus secundum methodos divulgatas [19] analysata sunt. Limites de Detectione (LOD/LOQ) pro exemplis avenae anno MMXXII et pro omnibus exemplis tritici et avenae anno MMXXIII ad 10/100 ppb et 3/40 ppb respective constituti sunt. Informationes singulares de exemplis in Tabula S2 Informationum Supplementarium inveniri possunt.
Concentrationes chlormequati urinarii secundum locum geographicum et annum collectionis digestae sunt, exceptis duobus exemplis anno 2017 ex Maryland Heights, Missouri collectis, quae cum aliis exemplis anni 2017 ex Charleston, Carolina Meridionali, digestae sunt. Exempla infra limitem detectionis chlormequati tractata sunt ut detectio percentualis divisa per radicem quadratam 2. Data non normaliter distributa sunt, ita probationes nonparametricae Kruskal-Wallis et probationes comparationis multiplex Dunn ad medianas inter greges comparandas adhibitae sunt. Omnes calculi in GraphPad Prism (Bostoniae, MA) peracti sunt.
Chlormequat in 77 ex 96 exemplaribus urinae detectum est, quod 80% omnium exemplorum urinae repraesentat. Comparatum annis 2017 et 2018–2022, exempla anni 2023 saepius detecta sunt: 16 ex 23 exemplaribus (sive 69%) et 17 ex 23 exemplaribus (sive 74%) respective, et 45 ex 50 exemplaribus (i.e. 90%) examinata sunt (Tabula 1). Ante annum 2023, concentrationes chlormequat in duobus gregibus detectae aequivalentes erant, cum concentrationes chlormequat in exemplaribus anni 2023 detectae significanter altiores essent quam in exemplaribus annorum praecedentium (Figura 1A,B). Concentrationes detectabiles pro exemplaribus annorum 2017, 2018–2022, et 2023 erant 0.22 ad 5.4, 0.11 ad 4.3, et 0.27 ad 52.8 microgrammata chlormequati per gramma creatinini, respective. Medianae valores omnium exemplarium annis 2017, 2018–2022, et 2023 sunt 0.46, 0.30, et 1.4, respective. Haec data suggerunt expositionem continuari posse, data brevi semivita chlormequati in corpore, cum minoribus gradibus expositionis inter 2017 et 2022 et maioribus gradibus expositionis anno 2023.
Concentratio chlormequati pro singulis exemplis urinae repraesentatur ut punctum singulare, cum columnis supra medium et columnis erroris repraesentantibus errorem standardem +/-. Concentrationes chlormequati urinarii exprimuntur in mcg chlormequati per gramma creatinini in scala lineari et scala logarithmica. Analysis variantiae nonparametrica Kruskal-Wallis cum probatione comparationis multiplicis Dunn adhibita est ad significationem statisticisticam explorandam.
Exempla ciborum in Civitatibus Foederatis Americae annis 2022 et 2023 empta gradus chlormequati detectabiles in omnibus praeter duos ex 25 productis avenaceis traditionalibus ostenderunt, cum concentrationibus ab indetectabilibus ad 291 μg/kg variantibus, quod chlormequatum in avena indicat. Frequentia vegetarianismi alta est. Exempla annis 2022 et 2023 collecta similes gradus medios habebant: 90 µg/kg et 114 µg/kg, respective. Unum tantum exemplum octo productorum avenaceorum organicorum contentum chlormequati detectabile 17 µg/kg habebat. Etiam concentrationes inferiores chlormequati in duobus ex novem productis triticeis probatis observavimus: 3.5 et 12.6 μg/kg, respective.
Haec est prima relatio mensurae chlormequati urinarii in adultis in Civitatibus Foederatis Americae viventibus et in populationibus extra Regnum Unitum et Sueciam. Proclivitates biomonitorizationis pesticidorum inter plus quam 1000 adolescentes in Suecia ratem detectionis 100% pro chlormequato ab anno 2000 ad 2017 rettulerunt. Concentratio media anno 2017 erat 0.86 microgrammata chlormequati per gramma creatinini et videtur decrevisse per tempus, cum summo gradu medio 2.77 anno 2009 existente. In Regno Unito, biomonitoratio multo maiorem concentrationem mediam chlormequati, 15.1 microgrammata chlormequati per gramma creatinini, inter annos 2011 et 2012 invenit, quamquam haec exempla ab hominibus in regionibus agricolis viventibus collecta sunt. Nulla differentia in expositione erat. Incidentum aspersionis [15]. Studium nostrum exemplaris Americani ab anno 2017 ad annum 2022 invenit mediana inferiora comparata cum studiis prioribus in Europa, dum in exemplo anni 2023 mediana comparabilia erant cum exemplo Suecico sed inferiora quam exemplum Britannicum.
Hae differentiae in expositione inter regiones et tempora fortasse differentias in practicis agriculturae et statu regulatorio chlormequati reflectunt, quae tandem gradus chlormequati in cibis afficiunt. Exempli gratia, concentrationes chlormequati in exemplaribus urinae anno 2023 significanter altiores erant quam annos praecedentes, quod mutationes ad actiones regulatorias EPA (EPA) de chlormequato pertinentes (inclusis limitibus cibariis chlormequati anno 2018) reflectere potest. Copiae ciborum Civitatum Foederatarum in proximo futuro. Normas consumptionis avenae ante annum 2020 augere. Hae actiones importationem et venditionem productorum agriculturae chlormequato tractatorum permittunt, exempli gratia, ex Canada. Mora inter mutationes regulatorias EPA et concentrationes elevatas chlormequati in exemplaribus urinae anno 2023 inventas pluribus circumstantiis explicari potest, ut morae in adoptione practicorum agriculturae quae chlormequatum utuntur, morae a societatibus Civitatum Foederatarum in negotiatione pactorum commercialium, et privati homines moras in emendo avena propter depletionem veterum copiarum productorum et/vel propter longiorem vitam in apotheca productorum avenae patiuntur.
Ad determinandum utrum concentrationes in exemplaribus urinae Americanis observatae potentialem expositionem chlormequati per cibum reflectant, chlormequatum in avenaceis et triticeis productis, in America annis 2022 et 2023 emptis, mensuravimus. Avenacea chlormequatum saepius quam triticea continent, et quantitas chlormequati in diversis avenaceis productis variat, cum medio gradu 104 ppb, fortasse propter copiam ex America et Canada, quod differentias in usu vel non usu inter producta ex avena chlormequato tractata producta reflectere potest. Contra, in exemplaribus cibariis Britannicis, chlormequatum copiosius est in productis triticeis, ut pane, cum chlormequato detecto in 90% exemplorum in Britannia inter Iulium et Septembrem 2022 collectorum. Concentratio media est 60 ppb. Similiter, chlormequatum etiam detectum est in 82% exemplorum avenae Britannicae ad mediam concentrationem 1650 ppb, plus quam 15 vicibus altiore quam in exemplaribus Americanis, quod fortasse maiores concentrationes urinarias in exemplaribus Britannicis observatas explicat.
Nostrae biomonitoriae eventus indicant expositionem chlormequat ante annum 2018 evenisse, quamquam tolerantia chlormequat per cibum non comprobata est. Etsi chlormequat in cibis in Civitatibus Foederatis Americae non regitur, et nullae sunt datae historicae de concentrationibus chlormequat in cibis in Civitatibus Foederatis venditis, propter breve tempus semivitae chlormequat, suspicamur hanc expositionem fortasse per cibum esse. Praeterea, praecursores cholini in productis triticeis et pulveribus ovorum naturaliter chlormequat ad altas temperaturas formant, ut in iis quae in ciborum processu et fabricatione adhibentur, quod efficit ut concentrationes chlormequat a 5 ad 40 ng/g variantes sint. Nostrae probationes ciborum indicant nonnulla exempla, incluso producto avenae organicae, chlormequat in gradibus similibus illis quae in studiis chlormequat naturaliter occurrentis relata sunt, dum multa alia exempla altiores gradus chlormequat continebant. Itaque, gradus quos in urina usque ad annum 2023 observavimus probabiliter ob expositionem chlormequat per cibum generatam per processum et fabricationem fuerunt. Gradus observati anno 2023 verisimiliter ex expositione alimentaria chlormequato sponte producto et productis importatis chlormequato in agricultura tractatis oriuntur. Differentiae in expositione chlormequato inter nostra exempla etiam ex loco geographico, diversis modis alimentariis, vel expositione occupationali chlormequato cum in tepidariis et seminariis adhibetur oriri possunt.
Studium nostrum suggerit maiores numeros exemplorum et specimen magis diversum ciborum chlormequato tractatorum requiri ad plene aestimandas fontes potentiales chlormequati in victu in individuis parvae expositionis. Studia futura, inter quae analysis exemplorum historicorum urinae et ciborum, quaestionaria victualia et occupationalia, observatio continua chlormequati in cibis conventionalibus et organicis in Civitatibus Foederatis Americae, et exempla biomonitoria, adiuvabunt ad elucidandas causas communes expositionis chlormequati in populatione Americana.
Probabilitas auctarum chlormequati in urina et ciborum exemplaribus in Civitatibus Foederatis Americae annis futuris adhuc determinanda est. In Civitatibus Foederatis Americae, chlormequat nunc tantum in avenae et triticea importatis productis permittitur, sed Agentura Protectionis Ambientalis usum eius in culturis domesticis non organicis nunc considerat. Si talis usus domesticus una cum lata chlormequati agriculturae usu peregre et domestico probetur, gradus chlormequati in avena, tritico, et aliis productis granariis crescere pergere possunt, ad altiores gradus expositionis chlormequati ducens. Tota populatio Civitatum Foederatarum Americae.
Concentrationes urinariae chlormequati hodiernae in hoc aliisque studiis indicant singulos donatores exemplorum chlormequato expositos esse gradibus qui ambo infra dosem referentialem (RfD) ab Agentura Protectionis Ambientalis Civitatum Foederatarum editam (0.05 mg/kg ponderis corporis per diem) erant, ergo acceptabiles sunt. Consumptio quotidiana aliquot magnitudinis ordines minor est quam valor consumptionis ab Auctoritate Europaea Salutis Ciborum (ADI) publicatus (0.04 mg/kg ponderis corporis/die). Tamen, notamus studia toxicologica edita chlormequati suggerere re-aestimationem horum liminum salutis necessariam esse posse. Exempli gratia, mures et porci dosibus infra RfD et ADI hodiernas expositi (0.024 et 0.0023 mg/kg ponderis corporis/die, respective) fertilitatem imminutam ostenderunt. In alio studio toxicologico, expositio per graviditatem dosibus aequivalentibus gradui sine effectu adverso observato (NOAEL) 5 mg/kg (adhibita ad dosem referentialem Agenturae Protectionis Ambientalis Civitatum Foederatarum calculandam) mutationes in incremento et metabolismo fetali, necnon mutationes in compositione corporis, effecit. Mures neonati. Praeterea, limina regulatoria non considerant effectus adversos mixturarum chemicarum quae systema reproductivum afficere possunt, quae demonstrata sunt effectus additivos vel synergisticos habere in dosibus minoribus quam expositione ad singula chemica, causando problemata potentialia cum salute reproductiva. Sollicitudines de consequentiis cum gradibus expositionis hodiernis coniunctis, praesertim pro iis qui gradus expositionis altiores in populatione generali in Europa et Civitatibus Foederatis Americae habent.
Hoc studium experimentale novarum expositionum chemicarum in Civitatibus Foederatis Americae ostendit chlormequatum praesens esse in cibis Americanis, praesertim in productis avenaceis, necnon in plurimis exemplaribus urinae detectis a fere 100 hominibus in Civitatibus Foederatis collectis, quod expositionem continuam chlormequato indicat. Praeterea, inclinationes in his datis suggerunt gradus expositionis auctos esse et in futuro crescere posse. Data sollicitudine toxicologica cum expositione chlormequato in studiis animalium coniuncta, et expositione late diffusa populationis generalis chlormequato in terris Europaeis (et nunc probabiliter in Civitatibus Foederatis), una cum studiis epidemiologicis et animalium, urget necessitas monitorandi chlormequatum in cibo et hominibus. Interest intellegere pericula potentialia sanitatis huius chemici agriculturae in gradibus expositionis significantibus pro ambitu, praesertim durante graviditate.
Tempus publicationis: IV Iunii MMXXIV